本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
一宗世纪之交的泄密大案扣动两岸局势脉搏，同时还掩藏着一场境外势力与我方在隐蔽战线上的针锋较量。二十世纪九十年代末，闵中市国家安全局一对性格迥异的师徒，因机缘巧合的命运安排，为了共同的使命与信仰并肩作战。他们联手挫败了各种阴谋，也与敌手在横跨二十年的命运长河里不断纠缠。当时间流转，新世纪的潮流剧变席卷而来，国家安全局势攻防易势，隐蔽战线上的较量却不止不休。在一次次关乎人性的考验中，这三人的命运关系因不同抉择，在岁月洗礼中悄然改变着。
李家瑜（姚芊羽 饰）本以为自己是天底下最幸福的女人，有着爱她的丈夫贺浩泽（李泰 饰）和情同手足的闺蜜周心妍（申珉熙 饰），可她万万没有想到的是，这两个她生命里最信赖的人竟然联起手来，在暗中陷害她，甚至想要她的小命。当李家瑜挣扎在生死线上的时候，是善良的咖啡师林天明（李威 饰）向她伸出了援手，李家瑜这才捡回了一条命，却失去了曾经的那段惨烈的记忆。随着时间的推移，李家瑜和林天明之间渐渐产生了真挚的感情。可就在这个节骨眼上，李家瑜的记忆回复了，她选择暂时搁置眼前的幸福，要为自己失去的一切讨回一个公道。
知青方新颜和江海洋是一对情投意合的恋人，两人拥有共同的理想，双双被推荐去上大学。他们因一场误会分手，多年后重聚时，方新颜已经和善良忠厚的周新民结婚，两人放下往事的羁绊，在工作中精诚合作。周新民因病去世，江海洋这才得知当年令人唏嘘的往事。江海洋陪伴方新颜渡过难关，并担负起照顾周家人的责任。许林波是方新颜的同事也是追求者，因为私心走入歧途，不仅给工厂带来困扰，也把自己逼到困境。方新颜和江海洋力挽狂澜，帮助工厂和许林波摆脱困境。许林波幡然悔悟，也重拾对事业的初心。
“双生子诞，龙主九天”三十二字真言中这二句话，让乱世硝烟中的原、窦二大枭雄开始了一场以天下为博弈的战局！原青江娶了连皇后的妹妹为妻，受圣人点拨，搜寻五个身世不凡的孩童以聚龙气。窦相求贤不成杀死智者花斌，其孪生女花木槿与花锦绣却被原家暗人带进原府。木槿凭借父亲传授智慧帮助危难中结拜的小五义度过生死考验。然花家姐妹阴差阳错爱上三公子原非白。原青江看清花木槿的价值，逼其服下“生生不离”，一旦不贞定让来者武功尽废或暴毙身亡。非白对木槿挚爱至深，却深藏秘密：原家地宫中的孪生哥哥司马遽，爱上了花锦绣，造成痛苦的误会。窦相发动宫变，煽动南诏军血洗原家。木槿顶替原侯之女引开追兵，竟让南国世子段月容中了“生生不离”。木槿帮他洗清冤屈恢复王位，段月容深深爱上了她。木槿运用父亲传授的商训，女扮男装行商天下，暗助非白重整旗鼓立功建业。在飘摇的乱世中，用无怨无悔的深情演绎出一首不离不弃的长相守。
西启长公主容乐从昏迷中醒来，记忆全失，种种迹象令她对自己的身份产生怀疑。为结盟北临，容乐奉命嫁给北临王子无忧，却被无忧拒婚。容乐化名茶楼掌柜漫夭，秘密寻找秦家遗落的治世奇书，和无忧不打不相识。不知其真实身份的无忧对漫夭心生爱慕。当找到奇书之时，王兄容齐却要容乐嫁给北临大将军傅筹。容乐与傅筹达成假结婚协议，无忧此时发现漫夭就是容乐。痛苦中决心掌握自己命运的漫夭，却发现傅筹原来是无忧的亲兄弟，而她自己则是秦家遗于世的女儿秦漫。容乐他们意识到，身处乱世，他们连自己和亲人的幸福也护佑不了。最终容乐、无忧和傅筹跳出小我，放下恩怨，在容齐的舍身相助下，粉碎奸佞的阴谋，安定了朝局，他们也各自走向新的人生。
二十世纪二十年代初，乱世中少年沈其南一家忽遭飞来横祸。父母蒙难，兄妹四人历经艰险逃到上海却不幸离散。在绝望中经历层层考验的沈其南与富家大小姐建筑设计师傅函君青梅竹马长大。长大后，沈其南和傅函君怀揣着民族梦想，坚守“以人为本”的设计理念，将中华优秀传统文化精髓运用到建筑设计和建造领域，并逐渐在建筑界得到认可。
