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该剧讲述了在民国时期，本是兽医的王老五意外成为伏虎县县长，怎知伏虎县诸般势力云集，事情朝着失控的方向不断发展，由此引发了一系列啼笑皆非却又真实动人、别有深意的故事。剧中以小人物为主角，向观众展现了在民国时期小人物铸就的大时代。
清末民初，时局动荡，民间上下放眼一片乱象。曾是满清贵族的金枝玉叶佟毓婉（舒畅 饰）在新思潮的召唤下，成为一名追求自由的女性。在一场血腥刺杀事件中，她重逢了童年曾救过自己的周霆琛（乔振宇 饰），然而几多误会让他们的相遇充满凌辱与憎恨。而当二人爱意萌生之际，造物弄人又将他们生生隔断。毓婉稍后嫁给了华商商会会长之子杜允唐（陈键锋 饰），她甘心做一位内足以相夫教子、外足以在商界运筹帷幄的贤良之妻，并由此赢得了曾经如此憎恨自己的丈夫的心。身处时代浪尖的女子，在毒贩、军阀、财阀、革命党、爱人、亲人的环绕下，谱写了属于自己的时代传奇……
河南灵宝县里，共产党人赵汉亭为了完成上级交给的任务而带领着队伍与国民党营长秦武几次较量都险胜，秦武都开始佩服这个未曾谋面的对手。抗战爆发后，日本人占领灵宝县，决定开发金矿。赵汉亭为了团结一切抗日力量而去找了土匪一串红，一串红为赵汉亭的胆识和谋略所折服，决定加入抗日队伍。 秦武也为了民族大义，开始消解对赵汉亭的敌意。为了保住金矿，秦武假意带着矿脉图投靠，赵汉亭等人也进入了金矿，在危机四伏的金矿中，赵、秦联手，度过一次又一次的危机。如何将金子运出成了两人面临的难题，而老对手冈田接手金矿事务给他们带来了更大的麻烦。最终，赵汉亭携手秦武和一串红等人，利用偷梁换柱等计谋将金子顺利运出，为抗日事业所用。
剧集根据吴林的小说《金花铁掌》改编，从战马为切入口，讲述了抗日战争时期，赵家马掌铺少爷赵大旗（吴樾 饰）在机缘巧合之下参加了新四军并一路成长，与吴州国小老师孙佳慧（余心恬 饰）相识相恋，历经生死劫难一路并肩战斗的故事。
中医药大学教授任新正（吴刚 饰）致力于广传中医，他辞职创办中医传承班，希望培养出真正能将中医之道传承下去的接班人。混不吝孙头头（赵露思 饰）也意外加入师承班，与任新正的儿子任天真（罗一舟 饰）水火不容，与律师转行的杨小红（张萌 饰）、三甲医院儿科医生彭十堰（周澄奥 饰）、背负全村的期望想成为名医的赵力权（朱俊麟 饰）等一众学生也是格格不入。
1936年，青年陆长生为寻找十五年前神秘失踪的祖父陆明章，循着一张诡异的青铜人面，与白曼，霍刃，马副官，小六等人深入罗布泊禁地。众人穿越死亡古河，闯入尘封千年的盐泽王墓，接连遭遇致命机关，诡异幻象与地下怪异生物，却发现这座古墓并非帝王安之所，而是历代先民为封锁神秘归墟而修建的巨大封印。
