爱好写作的少女南星（沈月 饰）在许愿时意外召唤出了自己书中的反派角色萧无敌（陈哲远 饰），聪明狡诈的萧无敌刚来到这个世界，就对南星连威胁带勒索地住到了南星家隔壁，两人开始了鸡飞狗跳、打闹不断的邻里生活。
故事发生在靓丽繁华，车水马龙的上海。这里有无限广阔的前景和机遇，于是，一群默默无闻的外乡人心中怀揣着发财致富的梦想来到此处，等待着他们的，除了关于未来的无限希冀，还有生活中的种种酸甜苦辣。农村妇女大徐（丁嘉丽 饰）为人正直善良，不拘小节，丈夫身患重病继续巨额医疗费，为 此，大徐来到了上海，依靠捡破烂维生。包工头谢长发（马少骅 饰）精明强干，却在一次意外中受奸人所害，不仅事业受损，自己还锒铛入狱。小裁缝陆文昌（高景文 饰），一辈子的积蓄在一瞬间化为乌有，农村小伙蛐蛐（黄渤 饰），为逐爱来到上海，然而女友梦娜却并不像他所想的那样热情。
江上饮（孙艺洲 饰）前往美国深造，想要完成他的音乐梦想，却在误打误撞之中惹恼了黑帮，踏上逃亡的旅途。无奈之下，江上饮来到了位于泰国唐人街的一间技术学校里，成为了那里的教导主任。
华彩集团的销售部总监陆向北（刘恺威 饰）为人精明干练，年轻有为，但是他的内心深藏着不可轻易为人道出的秘密。向北双耳近乎失聪，凭借惊人的毅力他学会了唇语，令旁人难以察觉。童年母亲被亲生父亲——也就是华彩集团老总沈孟德抛弃，并死于车祸。因此，他处心积虑加入华彩集团，只为向这个人生的仇人复仇。在成功搞垮华彩集团后，他转头华彩的对手完美集团。然而这不过是他复仇计划的下一步。在此期间，向北结识了完美集团老总的女儿童一念（张俪 饰），这是一个出身富豪家庭却单纯善良又自强不息的女孩。不知不觉中，两人相互吸引，并相互影响，各自的内心世界发生了些许变化…
一群沪漂“社畜”，意外撞进一本古怪的剧本，在民国和现代的双时空之间玩转快穿“剧本杀”，历经四个最经典的上海滩故事模式，谈谈情、冒冒险，爆笑中玩出Z世代新风貌。
清末民初，佛山武学宗师黄飞鸿因噩梦预感女记者莫十三遇险，携弟子前往古云村寻人。村中蜈蚣教借蛊术胁迫村民献祭孩童，莫十三探查真相时被擒，身中噬魂蛊。黄飞鸿闯祭坛救人，因不忍伤及被蛊惑的村民反中蛊毒，幸得卧底蜈蚣教的鬼脚七暗中相助。众人合力破除水源蛊毒，救治村民，鬼脚七伤愈拜师。巫师自焚后，线索指向广州东瀛会馆。黄飞鸿潜入会馆救出被掳孩童，对决主事服部一郎，得知幕后黑手为西洋吸血鬼麦克罗。麦克罗散播疫毒祸乱羊城，以莫十三性命相要挟。黄飞鸿于绝境中融合腿法，悟出佛山无影脚，击杀麦克罗。蛊毒尽解，百姓恢复神智，广州重归太平，宝芝林重回烟火日常。
